血友病A（HA）和血友病B（HB）是最常见的严重出血性疾病。替代疗法，提供缺失的凝血因子，一直是预防和治疗出血的主要治疗方法。HA和HB患者承受着巨大的治疗负担，临床仍需不断更新治疗方案，改善该类患者预后。小编整理近期血友病最新进展供参考。

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创伤性脑损伤会释放血管性血友病因子（VWF），进而增强微泡诱导性血管渗液和凝血紊乱

管性血友病因子（VWF）是一种粘连性配体，活性受金属蛋白酶ADAMTS-13调控。现广泛认为血浆VWF水平升高是创伤和炎症中内皮细胞激活的标志，但其潜在病理机制尚不明确。

现有研究人员通过流体打击受损小鼠模型发现急性创伤性脑损伤（TBI）可激活VWF释放、形成VWF微泡。VWF微泡可促进全身血管渗液、凝血。在TBI前或后给予重组ADAMTS-13可降低VWF活性，但基本不影响VWF分泌。

rADAMTS-13可通过增强VWF的清除保护内皮细胞屏障的完整性、预防TBI诱导的凝血紊乱，并且不影响基础稳态。用乳凝集素促进微泡清除的效果与rADAMTS-13类似。

本研究揭示了VWF和细胞微泡在TBI诱导性血管渗液和凝血紊乱中发挥协同作用，证实rADAMTS-13对TBI诱导性凝血紊乱具有保护作用。

TAFI激活缺陷是A型血友病关节出血的主要原因

关节出血在先天性血友病中很常见，但在获得性A型血友病（aHA）中罕见，而且原因不明。为探究先天性血友病关节特异性出血的关键机制，研究人员对比aHA野生型小鼠（予以抗-FVIII抗体）和A型先天性血友病（FVIII-/-）小鼠关节损伤和尾部横断后的出血表型。聚焦于凝血酶激活纤溶抑制剂(TAFI）以探究其是否对aHA关节出血具有保护作用。

与野生型aHA小鼠相比，予以抗FVIII抗体处理的TAFI-/-小鼠的关键出血增多，与FVIII-/-小鼠的关节出血表型相仿。检测关节损伤后的循环TAFI酶原消耗显示FVIII-/-小鼠表现出严重的TAFI激活缺陷，与先前的对体外FVIII缺陷血浆的分析一致。与此相反，在aHA小鼠中可观察到明显的TAFI激活，提示TAFI对aHA的关节出血具体保护作用。

纤维蛋白溶解的药理学抑制试验显示，尿激酶纤溶酶原激活剂（uPA）诱导的纤维蛋白溶解可导致关节出血，而组织型纤溶酶原激活剂（tPA）介导的纤维蛋白溶解可导致尾部出血。

总而言之，本研究表明TAFI通过抑制uPA介导的纤维溶解调节aHA血友病患者的关节出血；但先天性FVIII-/-小鼠因严重的TAFI激活缺陷而丧失TAFI对出血的保护作用，强调了对血友病关节出血联合治疗时预防血栓形成和血块保护的重要性。

Emicizumab用于预防A型血友病患者出血

Emicizumab是一种双特异性单克隆抗体，通过连接活化因子IX和因子X来替代失活的因子VIII以恢复止血功能。近日研究人员考察了Emicizumab预防治疗对于A型血友病患者预防出血的疗效。

12岁以上，曾接受过因子VIII间歇疗法的血友病患者参与研究，接受1.5mg/kg体重的Emicizumab维持治疗（A组）、3.0mg/kg体重的Emicizumab治疗（B组）、安慰剂（C组）或在因子VIII预防治疗（D组）。研究的主要终点为出血率。

152名患者参与研究，A组患者年均出血事件1.5起、B组1.3起、C组38.2起，A组和B组患者的出血风险分别下降96%和97%，A组和B组分别有56%和60%的患者未发生出血事件。48名接受Emicizumab出血预防治疗的患者，其出血率较因子VIII预防低68%。最常见的不良事件为低级注射部位反应，未发生血栓、血栓形成性微血管病变事件、抗药物抗体或第VIII因子抑制事件。

研究认为，每1-2周1次Emicizumab预防治疗可显著降低A型血友病患者的出血风险。

血管性血友病因子（VWF）Tyr2561等位基因是一种功能获得性突变，会增加年青人的心肌梗死风险

常见的血管性血友病因子(VWF)突变p.Phe2561Tyr位于C4结构域域，该结构域也包含结合血小板GPIIb/IIIa的RGD序列。为探究该突变对止血的潜在影响，研究人员对865位冠状动脉疾病（CAD）患者、915位心肌梗死（MI）患者和417位对照进行基因分型，并对该突变位点进行功能研究。

对Tyr2561等位基因的男性/女性携带者（≤55岁）进行单变量分析发现复发性MI的风险增高（优势比2.53，95% CI 1.07-5.98）。女性（≤55岁）的该优势比甚至更高，高达5.93（95% CI 1.12-31.24）。

与Phe2561突变相比，Tyr2561突变与先证者血液和重组变异携带者的血小板聚集大小增加有关。流体分析表明，Tyr2561与Phe2561相比，诱导聚集形成的临界剪切速率降低到50%。

Tyr2561突变导致的C结构域圆二色性谱的差异表明，由于C结构域关联的改变破坏了正常的二聚体界面，导致VWF的剪切敏感性增加。

总体来看，本研究强调了VWF C4结构域对VWF介导的血小板以剪切依赖性方式聚集的功能性影响，并首次证明了VWF功能性突变在动脉血栓栓塞中发挥重要作用。

血友病治疗进展对实验室检测的启示

目前，临床实验室仍通过检测人源性或重组因子输注前后的凝血因子来监测血友病的治疗。基于已经或正在开发的新治疗方法，预计在不久的将来这一措施将发生重大变化。血友病的治疗包括替代疗法与含有或无抑制剂的患者的人源/重组因子或治疗旁路药物。因此，实验室监测方法包括单阶段凝血或显色分析以测量因子VIII/IX或凝血试验以测量旁路药物的效果。近年来，对长效凝血因子进行了改进，但在单阶段凝血或显色分析时，结果可能存在差异。目前，不依赖于凝血因子的新药正在开发中，并正在临床试验中。这些药物确实需要新的方法，因此血友病的实验室评估在不久的将来将发生巨大的变化。

本研究通过对现有实践和文献的分析，研究人员得出以下结论:(a)凝血酶生成或血栓弹性测定是监测旁路药物的合理候选方法。(b)根据使用的是单阶段还是显色法，在测量改良的长效凝血因子时预期会有相当大的差别。虽然目前还不能得出明确的结论，但显色分析可能比单阶段凝血更适合。(c)非基于凝血因子(如emicizumab、fitusiran或concizumab)的新药正在进入市场，但它们确实需要尚未确定的替代方法。

信源：

Angela C. Weyand and Steven W. Pipe.New therapies for hemophilia.Blood 2019 133:389-398