2019年7月4-6日，第五届中国教育协会感染病专业委员会（IDSC）学术大会于大连国际会议中心召开，解放军总医院第一医学中心刘又宁教授担任大会主席。在大会报告环节，上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授就下呼吸道标本念珠菌阳性的临床意义进行介绍。

瞿介明教授

念珠菌广泛定植于人体多个部位，不同研究显示，在健康人呼吸道标本、机械通气患者支气管肺泡灌洗标本、溃疡性结肠炎粪便标本、十二指肠溃疡活组织检查标本以及溃疡性穿孔腹腔液标本中，念珠菌定植率分别为8％～20%、26.6%～50%、86%、80％和41%。

众所周知，细菌和真菌可以直接或间接地在菌体生长、生理过程、菌株致病力等方面相互影响，例如，有研究显示，白色念珠菌感染合并大肠杆菌感染的死亡率更高。就呼吸系统而言，真菌对慢性气道疾病包括机械通气的患者的作用，可能并非真正因真菌在其中大量增殖所致，而更多的可能是真菌成分的致敏作用，例如，过敏性支气管肺真菌病。

那么，在慢性气道疾病患者呼吸道标本中分离到念珠菌是否具有临床意义呢？瞿介明教授以两个常见的临床场景——重症患者（包括有创机械通气患者），慢性气道疾病急性期／发作期为例，对这一问题进行了回答。

两种临床场景中，在下呼吸道分离到念珠菌有哪些可能的意义：

• 没有临床意义；

没有临床意义；

• 下呼吸道念珠菌感染：支气管炎（黏膜炎）／念珠菌肺炎（原发性）；念珠菌肺炎（继发性，多见于留置静脉导管患者）；

下呼吸道念珠菌感染：支气管炎（黏膜炎）／念珠菌肺炎（原发性）；念珠菌肺炎（继发性，多见于留置静脉导管患者）；

• 念珠菌定植，是侵袭性念珠菌感染的前驱事件；

念珠菌定植，是侵袭性念珠菌感染的前驱事件；

• 念珠菌定植，是细菌性肺炎（特别是多重耐药菌感染）的前驱事件；

念珠菌定植，是细菌性肺炎（特别是多重耐药菌感染）的前驱事件；

• 过敏性支气管肺真菌病。

过敏性支气管肺真菌病。

随后，基于两项临床研究，分别从两个临床场景中回答上述问题。

重症患者（包括有创机械通气患者）

上海呼吸机相关肺炎（VAP）病原学多中心研究由上海医学会呼吸分会感染学组牵头，13个中心参与。在2013年1月至2017年12月间纳入VAP患者194例。结果显示，患者总体死亡率为32.4%，共分离到致病菌212株，其中革兰阴性杆菌（GNB）185株（87.26%）。44例患者（22.68%）分离到念珠菌定植。念珠菌定植与非定植患者基础情况无明显差异。单因素分析显示，在VAP诊断之前，与非定植患者相比，念珠菌定植患者应用抗生素比例更高（75%对45.33%）；在VAP诊断之后，碳青霉烯类抗生素、β内酰胺／β内酰胺酶抑制剂复合制剂是念珠菌定植的独立危险因素。多因素分析显示，抗菌药应用是念珠菌定植的独立危险因素。此外，研究结果还显示，与非定植组相比，定植组死亡率升高（45.45%对28.67%，P<0.05），碳青霉烯耐药菌株感染风险上升。

该研究结果2018年发表于《临床感染性疾病》（Clin Infect Dis）杂志。

那么，念珠菌定植与细菌感染之间到底是什么关系？

国外有研究显示，白色念珠菌的菌丝具有高度黏附力，能够形成菌丝骨架，为铜绿假单胞菌生物膜形成提供支架；而铜绿假单胞菌生物膜形成后，又能够使真菌更容易定植。这种真菌与细菌之间互相促进、相互影响使肺部感染风险升高。

动物试验也证实，气道白色念珠菌定植增加肺炎发生风险。

2006年一项纳入803例机械通气患者的研究中，214例患者（26.6%）在下呼吸道分离到念珠菌定植，其中白色念珠菌占68.7%。结果显示，念珠菌定植在机械通气超过2天的患者中常见，且增加铜绿假单胞菌VAP风险。

2012年一项前瞻性观察性研究，纳入2006年1月至2010年5月间323例VAP患者，均接受机械通气质量超过48小时，其中181例（56%）存在呼吸道念珠菌定植。念珠菌定植被认为是除了年龄和简明急性生理学评分（SAPA Ⅱ）之外引起VAP患者死亡的又一独立危险因素。此外，该研究还显示，呼吸道念珠菌定植可促进多重耐药菌（MDR）产生。

综上，对于重症患者（包括有创机械通气的患者），念珠菌定植增加患者死亡和MDR感染风险。

慢性气道疾病急性期／发作期

为了回答在慢性气道疾病急性期／发作期患者中下呼吸道念珠菌定植的临床意义的问题，瞿介明教授首先介绍了一个病例。

79岁男性患者，反复咳嗽、咳痰、气促5年余，再发急诊入院，诊断慢阻肺急性加重（AECOPD）。患者病程中干咳剧烈，细支气管扩张、右上肺空洞较1年前略缩小，既往痰培养念珠菌（＋＋＋）。本次查体发现口腔黏膜白斑、溃疡，双肺干啰音，左下肺湿啰音。白细胞升高，中性粒细胞百分比升高，C反应蛋白升高，IgE 正常范围，PCT0.12 μg／L，G试验45 pg/ml。痰培养念珠菌（＋）。

经过常规治疗（哌拉西林／他唑巴坦、甲强龙、支气管扩张剂）＋金口馨、2.5%碳酸氢钠漱口及氟康唑400 mg ivgtt qd治疗，3天后，患者口腔溃疡、白斑好转，恢复进食，氟康唑改为200 mg po qd。咳嗽、气急症状迅速好转出院。

那么，患者的症状到底是念珠菌气管支气管炎引起？还是真菌致敏所致？

为了明确这一问题，瞿介明教授牵头进行了一项研究：慢性气道疾病患者下呼吸道标本念珠菌阳性临床意义的研究，探讨下呼吸道标本念珠菌阳性对慢阻肺急性加重住院预后和再发的影响。

该研究为回顾性、多中心、病例对照研究，上海27家三级和二级医院参与，筛选2015年1月1日至2016年12月30日间因AECOPD住院的患者，以下呼吸道标本念珠菌阳性者为病例组，同期真菌阴性者为对照组，排除无1年随访资料的病例。

初步结果显示，临床基线资料方面，在吸烟史和稳定期肺功能方面念珠菌阳性和阴性组略有差异。在1年内再次急性加重发生率方面，念珠菌阳性组高于念珠菌阴性组（62.4%对56%，P＝0.016），念珠菌阳性组和阴性组1年内死亡率分别为3.9%和0.44%（P<0.001）。进一步分析仍在进行中。

小结

总体而言，下呼吸道标本念珠菌阳性的临床意义，需要临床医生根据患者临床具体情况进行综合判断，个体化分析。无论是对于重症患者（包括有创机械通气患者）还是慢性气道疾病急性期／发作期患者，均需要综合患者的临床表现、辅助检查、病程变化、治疗后效果等临床资料，进行综合判断。未来还需要通过前瞻性研究，进一步回答念珠菌定植是否是侵袭性念珠菌感染的前驱事件，念珠菌定植，是否是细菌性肺炎的前驱事件，以及是否为过敏性支气管肺真菌病这些问题。

（本文由李妍整理）