本文原载于《中华医学杂志》2018年第32期

肺毛霉菌病(pulmonary mucormycosis)是一种相对少见但病死率极高的疾病。随着实体器官及造血干细胞移植术的发展，免疫抑制药物和糖皮质激素的广泛使用，肺毛霉菌病的发病率较前有所上升[1]。且因诊断的困难及治疗方法的局限而成为临床面临的极大挑战。目前国内肺毛霉菌病的报道以个案报道为主，缺乏相对全面的肺毛霉菌病的临床分析及总结。为此，本研究回顾性总结了在浙江大学医学院附属第一医院诊断为肺毛霉菌病的25例患者，分析其高危因素、临床表现、影像学特征、治疗方案及预后，为其疾病的早期诊断和治疗提供参考。

对象与方法

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研究对象：

选择2009年1月至2017年12月在浙江大学医学院附属第一医院住院，并诊断为肺毛霉菌病的患者共25例。包括确诊病例16例，临床诊断病例9例。病例入选标准符合中华医学会呼吸病学分会制定的"肺真菌病诊断和治疗专家共识"的分级诊断标准[2]。确诊：肺组织活检标本病理找到菌丝和(或)组织培养分离出毛霉菌。临床诊断：同时符合宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征以及1项微生物学检查依据。疗效标准：(1)有效：包括治愈和好转。治愈：症状、体征消失，影像学提示病变基本吸收；好转：症状、体征好转，影像学提示肺内病变有吸收(>50%)。(2)无效：症状、体征、病原学及影像学检查均无改善或恶化。

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数据收集：

根据医疗记录提供的信息及检测结果，录入相关资料：包括人口统计学特征，是否合并存在糖尿病、实体器官移植、血液系统恶性肿瘤及造血干细胞移植、中性粒细胞减低、应用免疫抑制剂及糖皮质激素治疗。糖皮质激素治疗定义为使用甲泼尼龙>20 mg/d，使用时间>7 d。临床表现，实验室检查，影像学表现，预防性用药，治疗用药及手术情况等。

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统计学分析：

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。对于分类变量记录数量或百分比，正态分布计量资料采±s表示。组间类别变量的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，危险因素分析采用logistic多因素分析模型。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

人口学特征：

25例肺毛霉菌病患者的中位年龄为46(21～71)岁，其中男17例、女8例，男∶女比例2.1∶1。

高危因素：

25例患者均有基础疾病。血液系统恶性肿瘤比例最高，共9例，其中急性髓细胞白血病5例，急性淋巴细胞白血病2例，多发性骨髓瘤1例，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤1例；其中2例行异基因造血干细胞移植，其余均行多次全身化疗，期间均出现不同程度骨髓抑制，中性粒细胞减少等情况。长期使用糖皮质激素者5例，分别因血小板减少性紫癜，膜性肾病，支气管哮喘，结节病及放射性肺炎长期口服激素，泼尼松5～30 mg/d治疗，时间1个月～2年，其中继发性血糖升高者3例。实体器官移植合并免疫抑制剂使用者4例，肝移植2例，肾移植2例。糖尿病患者5例，1型糖尿病合并酮症酸中毒患者1例，其余4例均为2型糖尿病，其中1例伴有血酮体阳性。5例糖尿病患者病史3～10年，入院时空腹血糖：10.4～21.7 mmol/L。其他基础疾病者8例，其中慢性阻塞性肺疾病2例，结肠癌术后，甲状腺癌术后及肺鳞癌术后各有1例，高血压病1例，冠状动脉粥样硬化性心脏病1例，脑梗死1例。

近1个月内有抗真菌药物暴露史的患者17例(平均持续时间17.2 d)，其中使用伏立康唑9例(平均时间21 d)，卡泊芬净4例(平均治疗17 d)，泊沙康唑(平均治疗18 d)和氟康唑(平均治疗8 d)的各2例，治疗时间8～23 d不等。

2例患者在应用泊沙康唑过程中出现病情加重。其中1例患者为急性淋巴细胞白血病，反复全身化疗，先后予以伏立康唑、泊沙康唑17 d后出现咯血，发热等症状，CT复查示肺内新发病灶，经皮肺穿刺病理证实为毛霉菌感染，后改为两性霉素B联合氟胞嘧啶抗真菌治疗1个月余，病情稳定，但最终死于原发疾病。另1例患者为急性髓性白血病，造血干细胞移植术后，多次痰涂片找到毛霉菌菌丝，持续应用泊沙康唑29 d，病情进展，肺内病灶增多，后改为两性霉素B治疗44 d病情稳定。

临床表现：

咳嗽咳痰(76%)为肺毛霉菌病患者主要临床表现，其次为发热(56%)，出现气促及呼吸困难患者12例(48%)，咯血8例(32%)，胸痛4例，2例患者无任何症状。9例(36%)患者肺部无明显阳性体征，10例(40%)可闻及散在干湿啰音，6例(24%)可闻及局限性干啰音。

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实验室检查结果：

25例患者中白细胞或者中性粒细胞比例升高15例，C反应蛋白升高20例，红细胞沉降率升高17例，低蛋白血症10例，血糖升高13例，酮症酸中毒2例。

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影像学表现：

所有病变均沿血管气管束分布，病灶最常累及右肺下叶(56%)，其中贴近胸膜及叶间胸膜病灶16例(65%)。形态以双侧多发实变(72%)，结节团块影(68%)常见，胸腔积液8例(32%)，多发厚壁空洞16例(64%)(图1)，单发空洞3例(12%)，内壁基本光滑，腔内含不规则密度影，其中有3例(12%)可见壁结节。13例(52%)行增强CT扫描，实变及团块影内可见增粗的细小血管，8例(32%)空洞病灶呈不规则环形强化(图2)。其他征象包括：新月征3例(12%)，反晕征5例(20%)(图3)，支气管累及5例(20%) (支气管中断1例、狭窄4例)，单侧肺动脉栓塞2例(8%)。2例因原发病出现肺门及纵隔淋巴结肿大。

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病原学诊断：

25例肺毛霉菌患者中有组织活检明确诊断的16例，通过支气管镜肺组织活检8例，经皮肺穿刺活检4例，手术切除术后病理确诊4例。另外9例通过微生物学证据临床诊断，痰培养提示毛霉菌生长6例，肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝3例。具体特征见图4, 图5, 图6。

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治疗及预后：

25例患者中接受手术治疗的4例均存活。其中死亡14例，病死率为56.0%。死亡患者中包括1例患者未接受任何治疗，2例在死后明确诊断，7例分别接受伏立康唑，氟康唑，卡泊芬净等对毛霉菌不敏感的抗真菌药物治疗。20例接受药物治疗患者的病死率为65%，13例接受抗毛霉菌药物治疗的患者其中7例(53.8%)有效：4例单独应用两性霉素B，6例单独应用泊沙康唑及3例两性霉素B联合泊沙康唑的病死率分别为50%，50%，33.3%。

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高危因素与预后的关系：

单因素分析显示各个高危因素对肺毛霉菌病患者的预后差异均无统计学意义(表1)。多因素logistic回归分析示抗真菌药物暴露史与患者预后相关(P＝0.046, OR＝7.006)。

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治疗方案与预后的关系：

(1)接受了手术治疗组较未接受手术治疗组的预后更佳，差异有统计学(表2)。(2)接受抗毛霉菌药物治疗组(死亡6例，好转7例)较未接受抗毛霉菌治疗组(死亡7例，好转0例)预后更佳，差异有统计学意义。(3)单用两性霉素B治疗死亡2例，好转2例；单用泊沙康唑治疗死亡3例，好转3例；两性霉素B联合泊沙康唑治疗死亡1例，好转2例，患者病死率相仿，差异无统计学意义。

讨论

肺毛霉菌病是一类在免疫功能低下患者中发生的机会性真菌感染，且病死率极高。与文献报道相似[3,4]，血液系统恶性肿瘤、器官移植合并免疫抑制剂、长时间使用皮质类固醇激素、控制不良的糖尿病，抗真菌药物的暴露是肺毛霉菌病的高危因素。本文单因素分析并未发现各个高危因素与患者的预后之间有直接相关性。多因素回归分析提示抗真菌药物暴露史可能影响患者的预后。已有报道表明伏立康唑的使用与毛霉菌病的增加相关[5]。并且有研究显示暴露于伏立康唑可能导致接合菌生物体的毒力增加[6]。

药物治疗中目前推荐两性霉素B或两性霉素B脂质体作为一线药物[7,8]。棘白菌素类、唑类中氟康唑，伏立康唑和伊曲康唑对毛霉菌没有可靠的活性，而泊沙康唑具有明确的体外抗毛霉菌活性。但与安慰剂相比，泊沙康唑单一疗法不能改善米根霉感染的中性粒细胞减少或糖尿病合并酮症酸中毒小鼠的预后[9]。此外，泊沙康唑联合两性霉素B或两性霉素B脂质体与单药应用两性霉素B或两性霉素B脂质体治疗相比并没能降低病死率[9]。因此泊沙康唑不建议作为毛霉菌病的主要治疗。本研究同样发现两性霉素B或泊沙康唑单药组与两药联合治疗组患者的预后相仿，提示联合治疗方案价值有限，当然也可能与本研究入组病例较少有关。

在两项随机试验中，泊沙康唑作为一种抗真菌药物预防性应用于造血干细胞移植患者和化疗相关的中性粒细胞减少的患者，未见突破性毛霉菌病[10]。但有报道泊沙康唑预防过程中有4例毛霉菌病的发生，后续分离菌种对泊沙康唑的MIC值为0.5～3.0 μg/ml。所有4例患者尽管积极治疗但都死亡。本研究中也观察到2例在泊沙康唑使用期间出现毛霉菌感染。提示在临床工作中泊沙康唑使用人群仍需密切关注侵袭性毛霉菌病。清创手术是肺毛霉菌病治疗的关键。本文报道的4例手术患者均存活，与之前一项关于929例毛霉菌病例的回顾性分析中相似，手术联合抗真菌治疗能显著提高患者的生存率[3]。单独肺毛霉菌病手术治疗的报道较少，一项美国单中心关于肺毛霉菌病30例的报道分析，接受手术治疗的患者死亡率比单独抗真菌治疗显著降低[11]。今后需要积累更多的多中心的临床病例及前瞻性研究结果来提高我们的证据。通过培养鉴定毛霉菌病例并评估毛霉菌各种属之间与死亡率的关系。

（参考文献略）