常染色体显性遗传病的特点(常见的常染色体显性遗传病)

马书远 29
文章来源:马书远

导语:遗传性血管性水肿(HAE)是一种罕见疾病,是由C1抑制蛋白缺乏或功能障碍导致。HAE的临床特点是血管性水肿反复发作,不伴荨麻疹和皮肤瘙痒,最常累及皮肤、肠道或上呼吸道。 HAE的男女患病率相等,尚未发现存在种族倾向。虽然HAE的症状多始于儿童期,但该病通常在青春期或成年早期确诊,这时的发作更频繁。HAE的发作通常一次只累及1处部位(皮肤、脏器或喉部)。某些患者存在乏力或红斑样皮疹等前驱症状。

常染色体显性遗传病的特点(常见的常染色体显性遗传病)

一、遗传性血管性水肿会导致患者多个系统受累,其中最常见的为喉部症状

1、喉发作

(1)呼气困难前期

呼气困难前期,该期从出现首个明显症状开始,到发生呼吸困难为止(平均时长3.7小时,范围为0-11小时)。在该期,患者通常报告喉部有肿块哽咽感或发紧感,或有吞咽困难,但无明显的呼吸困难。6例患者似乎根本不存在呼吸困难前期,其首发症状即为呼吸困难。

(2)呼吸困难期与意识丧失期

呼吸困难期,从出现呼吸困难开始至意识丧失为止(平均时长41分钟,范围为2分钟-4小时)。意识丧失期,从意识丧失开始至死亡为止(平均时长9分钟,范围为2-20分钟)。

因此,在呼吸困难前期,有一个时间窗可以让患者寻求帮助并接受帮助,随后就是持续时间短得多的呼吸困难期了。在该研究中,63例患者在死亡时尚未被诊断为HAE,7例患者获得了诊断。在少数患者中,可能的诱因很明显(8例患者之前发生了上呼吸道感染,6例患者拔了牙)。在未确诊HAE的患者中,因窒息而死亡的平均年龄为40.6岁。

常染色体显性遗传病的特点(常见的常染色体显性遗传病)

2、胃肠道发作

在一项大型观察性研究中(以回顾性为主),纳入了153例HAE患者的33,000余次胃肠道发作,分析了症状以及症状发生的模式。该研究中纳入的患者之前只接受过镇痛药或解痉药治疗。所有发作均伴有疼痛,在1分(最轻)至10分(最重)的主观疼痛评分表中,平均疼痛评分为8.4分。3/4的患者存在恶心、呕吐和腹胀,41%的患者存在腹泻。4%的患者发生了循环衰竭。70%的发作在起病时至少发生了1种前驱症状,包括乏力、易激惹、对噪音敏感、饥饿和边缘性红斑。从出现前驱症状至完全缓解,发作平均持续4日,在第2日病情最重。

3、​合并症

大部分HAE患者平素体健。那些重度或频繁发作的患者生存质量下降,可能发生抑郁。有报道显示HAE患者可发生胰腺炎,但不清楚这两种疾病在病理学上是否相关。HAE可能伴有自身免疫性疾病和自身抗体产生增多。一项研究报道,在157例HAE患者中有19例(12%)存在自身免疫性疾病。

常染色体显性遗传病的特点(常见的常染色体显性遗传病)

相关疾病包括:甲状腺炎、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、干燥综合征、炎症性肠病、肾小球肾炎,以及腕部及髋部的非类风湿性糜烂性关节炎。有研究者提出,HAE患者的C4水平低下可能会促发自身免疫性疾病,因为C4对免疫复合物的溶解和清除很重要。也有研究表明HAE患者存在B细胞长期过度激活(判断依据为toll样受体9表达增强)。在两项病例系列研究中,发现HAE患者的抗核抗体阳性率偏高(分别为16%和28%,而正常人群中仅为5%)。

二、​血管性水肿发作的诱因很多,最常见的是应激(精神性或躯体性)和牙科操作

1、躯体性诱因

轻微创伤,包括牙科操作引起的损伤,是常见的诱因,在很多患者中可诱发血管性水肿。气管插管是另一个重要的诱因。关于牙科操作或手术诱发HAE发作的预防参见其他专题。

常染色体显性遗传病的特点(常见的常染色体显性遗传病)

在个别病例报告中,舌部穿环和打鼾引起的软腭局部创伤可诱发HAE发作。女性可因性交、骑自行车或骑马诱发生殖器水肿。尚不明确为何某种损伤可诱发HAE发作而另一种则不能。

其他报道过的诱因(但不一定都得到了验证)包括情绪激动、睡眠剥夺、暴露于寒冷环境、久坐或久站、摄入特定食物、菌尿症及月经。幽门螺杆菌感染可诱发胃肠道发作,根治该感染可明显降低胃肠道发作频率。

2、药物

下列药物可增加HAE发作的频率和/或严重程度:含雌激素的药物,如激素替代治疗和避孕药。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen-receptor modulator, SERM),对雌激素受体兼具激动和拮抗作用。文献报道,1例HAE患者在使用他莫昔芬时发作频率增加,使用芳香酶抑制剂来曲唑治疗获得了成功。

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)。相反,本文的作者之一(Marco Cicardi)的经验表明,血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)可以被很好地耐受。

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三、哪些手段可以治疗遗传性血管性水肿呢?药物治疗,对患者病情有一定控制作用

1、C1抑制因子(血浆来源)

C1-INH可通过浓缩人血浆获得,本文将其称为血浆源C1-INH或pdC1-INH。静脉给予pdC1-INH用于HAE发作急救,这是在HAE血管性水肿急性发作中研究最为充分的一线治疗。pdC1-INH也是妊娠女性HAE发作的首选急救方法。C1-INH可在血管性水肿的重要发病通路中针对多个环节发挥作用。

现有两种pdC1-INH产品可用于紧急治疗:静脉注射用的Cinryze(商品名)和Berinert(商品名)。其他C1-INH产品为皮下注射剂,仅获批用于预防治疗,即Haegarda(商品名)或Berinert 2000/3000(商品名)。预防治疗详见其他专题。

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2、重组C1抑制因子

欧洲和美国分别于2011年和2014年开始使用rhC1-INH(阿法可奈司他,欧洲和美国的商品名为Ruconest,其他国家的商品名为Rhucin)。其提取自转基因兔子的乳汁。rhC1-INH的蛋白酶抑制活性与血浆产品相似,但半衰期较短。因此与血浆产品相比,该药必须提高用量,这样才能在一段时间内维持足以治疗急性症状的血浆水平。

治疗HAE急性发作的rhC1-INH推荐剂量为50U/kg,给药时应使用最接近向上取整后数值的整瓶剂量,最大剂量为4200U。该药是冻干粉末,给药前需用无菌水配制并加热至体温,然后通过外周静脉给药,给药时间5分钟。给药期间应观察患者有无过敏反应的体征或症状。

结语:遗传性血管性水肿(hereditary angioedema, HAE)是罕见的常染色体显性遗传病,其特点是反复发生分界清楚的血管性水肿但无荨麻疹,最常累及皮肤或上呼吸道及胃肠道的黏膜组织。虽然肿胀不经治疗也可在2-4日内自行消退,但喉水肿有可能引起致命的窒息,胃肠发作的疼痛可能会影响正常生活或导致不必要的腹部手术。最常见的HAE(Ⅰ型和Ⅱ型)由C1抑制因子(C1 inhibitor, C1-INH)缺乏或功能障碍引起。也有C1-INH正常的亚型,即C1-INH正常型HAE,详见其他专题。


标签:环境监测

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